解開漸凍命運
最新研究找到漸凍症的遺傳突變線索，讓我們了解 這個疾病如何無情地摧毀運動神經元並奪走人們的行動能力， 為這個長期以來束手無策的疾病找出解方。
撰文／佩圖切利（Leonard Petrucelli）、吉特勒（Aaron D. Gitler）
翻譯／林雅玲
肌萎縮性偏側硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）俗稱漸凍症，患者發病後，其神經與肌肉的互動功能會逐漸喪失，起初只會出現細微而常遭忽略的症狀，例如手腳動作笨拙、口齒不清。這個疾病原本少有人關注，直到美國職棒紐約洋基隊的傳奇一壘手路格里克（Lou Gehrig）莫名其妙在球場上表現失常。當時素有「鐵馬」之稱的路格里克在14年間連續出賽2130場比賽，在1939年6月診斷出罹患ALS後，旋即於7月在洋基球場舉行令人動容的引退告別。路格里克快速喪失控制肌肉的能力，12月時他已虛弱到無法參加自己獲選進入美國棒球名人堂的儀式。他逐漸癱瘓，最終臥床不起，他於1941年6月過世，年僅37歲。
美國每年有6000多人診斷出罹患ALS，這個疾病在美國常被稱為路格里克氏症，在歐洲稱為運動神經元疾病。ALS的發病年齡通常在50~60歲，但有時會發生在年輕人或80歲老年人身上。發病初期，腦部和脊髓中的運動神經元開始死亡。這些神經元經由脊髓傳送腦部指令給肌肉，當神經元逐漸死亡會導致行動力、敏捷性、言語甚至吞嚥功能喪失。多數情況下，大腦較高階的認知功能不受影響，隨著病程進展，ALS病患將意識清醒地看著自己身體逐漸衰敗。
患者很快就需要使用輪椅，最終只能臥床，無法與人溝通、自行進食，甚至無法自主呼吸，多數患者會在3~5年內死於呼吸衰竭。美國食品及藥物管理局（FDA）目前只核准一種治療ALS的藥物：銳利得（riluzole），一種麩胺酸（glutamate）阻斷劑，該藥物平均能延長三個月的生命，但至今ALS仍無法治癒。
1869年法國神經病理學家沙可（Jean-Martin Charcot）首度把這個疾病命名為amyotrophic lateral sclerosis，amyotrophic指肌肉沒有營養、lateral指死亡的運動神經元位於脊髓的側邊區域，sclerosis則是硬化，意指隨著神經元退化該區會變硬或結疤。
儘管沙可為此疾病命名並加以描述，但將近一個半世紀以來，ALS的複雜機制仍令科學家相當困惑。雖然ALS是致命疾病，但大約10%的患者可存活10年以上，有些甚至更久，其中原因不明，這一小部份患者包括了英國物理學家霍金（Stephen Hawking），ALS已伴隨他50多年。目前研究顯示ALS的致病因子中，環境不是主要因子，環境的影響很可能只是讓帶易感基因（susceptibility gene）的個體更加脆弱。最令人困惑的是，ALS大多是隨機發生。只有少於10%的病例來自家族遺傳，其餘皆屬於非遺傳性，或稱為偶發性ALS。
過去10年，DNA定序技術的進步使我們大幅增加此疾病的生物學基礎知識。不斷有研究指出，許多基因可單獨或共同提高個體對ALS的易感性。將近70%的家族性和10%的偶發性ALS病例，與特定的基因突變有關。另一方面，豐富的遺傳新知識也開啟了發展優良療法的契機，基因靜默（gene silencing）技術可望成為治療ALS某些類型的方法，目前已有兩種瞄準不同異常基因的藥物正準備進行臨床試驗。此外，研究人員正尋找有預警作用的生物標記，例如可在體液中量測到的生化物質或腦電位活動，幫助醫師及早診斷並評估病程進展，這些生物標記也可用於開發其他類型的藥物。
早期遺傳線索
家族性ALS患者有50%的機率會遺傳ALS給下一代，他們雖然只佔ALS病例的一小部份，但是對於了解疾病遺傳基礎非常關鍵。1993年，研究人員找到第一個與ALS有關的突變基因SOD1，大約有20%的家族性ALS病例具有這種突變。SOD1攜帶抗氧化酵素「超氧化物歧化?」（superoxide dismutase）的編碼，這種酵素能把高活性的超氧化物分子（一種氧自由基）轉化成較不具破壞力的型式。
最初研究人員認為，SOD1突變可能會削弱該酵素的抗氧化能力，讓氧自由基對運動神經元造成破壞。將近25年後，我們幾乎可確認機制並非如此。相反地，這種突變似乎引發科學家所說的「獲得毒性功能」（toxic gain of function），即突變酵素發揮超乎正常作用的功能。特別的是，這些新功能導致神經元中某些特定蛋白質的結構發生變化。
大多數ALS患者的大體解剖結果出現典型的腦部病理模式：運動神經元中聚集了成團的蛋白質。神經元要發揮最佳功能，必須有效回收細胞內的蛋白質，ALS患者體內的回收系統失效了。細胞合成的所有蛋白質包括酵素，都必須具有精準的立體結構才能正常運作。研究人員後來發現，SOD1突變似乎造成蛋白質折疊出錯並聚集。正常情況下，細胞會以一種名為泛素（ubiquitin）的分子標記來標記這些異常蛋白質，做為移除這些蛋白質的訊號，然而，當細胞的回收系統不堪負荷時，異常蛋白質便會堆積在細胞中。在某些類型的家族性ALS患者體內，運動神經元中充斥著被泛素標記的異常SOD1蛋白質。
