從果蠅之小 見生命之大

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撰文╱龐中培

 

家中的垃圾如果幾天沒處理，就可以發現許多芝麻大的小昆蟲在垃圾邊環繞飛舞，這些惱人的小昆蟲，十之八九是果蠅，牠們平常隱而不現，但只要垃圾飄出異味，往往就能聞「香」而至，一如人類聞香下馬。「聞香下馬」這四個字看似簡單，不過整個過程牽涉到許多交互作用：千千萬萬的氣味分子與嗅覺器官上的受體（蛋白質）結合後，產生的訊息傳遞到腦、腦解析這些訊息的意義後做出適當的反應，其中關係到複雜的神經網絡，以及訊息傳遞的路徑與組合方式。

 

　　2004年，艾克塞（Richard Axel）與巴克（Linda B. Buck）即以嗅覺受體基因的研究獲頒諾貝爾生醫獎。不過艾克塞與巴克所發現的是細胞上與氣味分子結合的受體，至於這些受體與氣味分子結合後產生什麼變化與刺激？相關的訊息經由哪些神經元傳遞？都有待釐清。至於神經系統更高層次的活動，例如訊息在神經系統的呈現方式、如何建立或喚起記憶及產生反應等，也都還不清楚。因此艾克塞與巴克的研究，只是釐清嗅覺產生的第一步而已。

　　今年3月23日，著名的生命科學期刊《細胞》（Cell）刊載了由新竹清華大學生物科技研究所江安世所率領團隊的研究成果。他們以果蠅為研究對象，揭開了嗅覺訊息在腦中傳遞的部份圖譜。《細胞》刊載論文被引用的次數，可與著名的科學期刊《自然》（Nature）與《科學》（Science）比肩。國內科學團隊獨立研究的成果，於《自然》與《科學》上發表過的不在少數；但是在《細胞》上發表，是江安世團隊拔得頭籌。

 

從技術出發，繪製果蠅神經圖譜
　　雖然人類腦中的訊息處理與傳遞，最令科學家著迷，不過由於人腦中大約有1000億個神經元、人類的生命相對而言比較長、又不可能任意操弄人體內的基因，因此許多神經科學的研究，只能以其他動物為對象，例如小鼠、斑馬魚和果蠅等模式動物。果蠅的腦大約只有13萬5000個神經元，也能夠展現記憶、學習等較複雜的行為，因此最受到青睞，成為研究神經科學的重要對象。此外，果蠅的所有基因都已經定出序列、生命週期又短（大約60天），也使得研究容易進行。

　　之前果蠅嗅覺傳遞的神經圖譜研究，只從氣味受體到神經處理單位嗅覺小球，再往上的蕈狀體則受限於技術，圖譜尚不清楚。江安世的研究，則補足了這一塊空缺，讓嗅覺訊息傳遞的圖譜拓得更寬遠、刻畫得更細緻。

　　「工欲善其事，必先利其器」，在科學研究上也是如此。生命科學的進步，往往受到科技發展的推動，例如在電子顯微鏡技術成熟之後，人類才有工具在手，能夠剖析細胞中各種胞器的細微構造，同時看到濾過性病毒的樣貌。而DNA定序技術的發展與精進，讓我們能夠快速且大量的定出許多物種的基因組序列，對於基因的功能與演化，能展開深入而且廣泛的研究。江安世能夠率先得出果蠅腦中嗅覺的圖譜，其優勢是利用自行研發出的FocusClearTM溶液來處理組織樣本，使樣本變得透明，而有利於觀察；同時利用特殊的遺傳工程技術，讓果蠅腦中特定且單一神經元能呈現出螢光顏色；並利用共軛焦顯微鏡，將神經元的三維空間結構顯示出來。

　　雖然蕈狀體只佔了整個果蠅腦的一小部份，而江安世研究的也只是其中部份細胞，其他各種感覺，諸如聽覺、味覺與視覺的處理、調節與輸出神經圖譜，都還付之闕如。不過，江安世團隊發展出的技術，既然能夠繪製出果蠅的嗅覺圖譜，當然也可以繪製出其他感覺、甚至更高處理層次單元的圖譜，發展潛力無窮。
 

從果蠅的嗅覺圖譜到人類的神經網絡
　　建立神經網絡圖譜的工作重複繁瑣，表面看起來雖然沒有太多的創新與發明，卻有其重要性。江安世指出，近代生物學有許多類似的例子：當DNA定序技術發展出來之後，從大腸桿菌開始，許多重要生物基因組的完整序列已一一完成，而數年之前更藉由「人類基因組計畫」，人類的整個DNA序列也定了出來，而這項工作被譽為和登陸月球一樣，是20世紀重要的科學成就。有了完整的序列在手，科學家就可以快速比對相關基因的可能功用與交互關係。果蠅、線蟲、阿拉伯芥、小鼠等實驗模型動物的DNA序列都已經解出，而其他還有許多生物的DNA定序工作正積極進行，幾乎每年都有某個物種的基因組定序完成。

　　在人類基因組計畫完成之後，科學家發現人類大約有3萬多個基因，產生約10萬種蛋白質。以人類的蛋白質之多、神經系統之複雜，要一口氣揭開人腦的秘密，所面臨的困難，無法想像。從許多果蠅的研究中，科學家發現了果蠅的確有記憶與學習的能力，也發現了相關的基因，這類基因也參與了哺乳類動物的學習與記憶。江安世指出，他的研究只是建立果蠅腦圖譜的一小步，但卻證明有了優異的技術，建立果蠅腦圖譜的目標將可完成，就如同在人類基因組計畫之前的前導計畫一樣。

　　目前許多團隊得到的研究成果，已經逐一彙整，放置在清華大學「果蠅腦科學基因體計畫」（FlyBrain Neuro-enomics）的資料庫中。這個計畫由美國冷泉港實驗室（Cold Spring Harbor Laboratory）、清華大學與國家高速網路與計算中心共同成立，目的是確認果蠅有關學習與記憶的基因，建立資料庫，以三維影像顯示果蠅腦部神經網絡基因表現，同時發展三維顯微影像技術，並且將應用面擴展到哺乳動物。

　　在這個資料庫中，研究人員可以查詢某種氣味受體所與之結合的氣味分子種類，而在結合之後神經刺激透過哪條傳遞路徑傳遞到哪個嗅覺小球，之後再由蕈狀體中哪個部位接受這個訊息；這些都以神經元為單位繪製出路徑。而透過特殊的偏光眼鏡所見到的三維影像，就好像浮凸在空間之中，幾乎伸手就可以觸摸到該神經元伸出的分支。

　　對於這項計畫，冷泉港實驗室的研究員塔里（Tim Tully）曾說：「這是基因組計畫的延伸，從二維的基因序列解讀，進入到三維的基因表現影像。如果未來成功利用顯微影像技術建構小鼠與人類的腦神經網絡圖譜，其影響力可以等同人類基因組計畫對生命科學研究與生物科技應用的貢獻。」……

【本文轉載自《科學人雜誌》2007年6月號】