醫療變形細菌
合成生物學家以電子線路的概念改造有害細菌的DNA，取代傳統生化藥物，成為新一代醫療利器。
撰文／瓦德霍玆（Michael Waldholz）
翻譯／林雅玲
再過幾個月，一小群罹患嚴重疾病的受試者將服用數十億個能吞食毒素的生物機器，以測試新型的疾病療法。新生物機器並非由金屬、電線或塑膠零件製成的機器，而是以生醫工程技術改造、能執行複雜醫療程序的生物──細菌。
美國麻州的生物科技新創公司Synlogic的研究人員，將讓受試病人每日服用內含數十億個大腸桿菌（Escherichia coli）的膠囊或藥水。這種微生物在我們腸道相當活躍，偶爾會引起感染，但通常與我們和平共處。全新打造的大腸桿菌不同之處，在於科學家修改了大腸桿菌的DNA，讓這些微小細菌變成一種生物機器，能持續吞食患者身體裡累積的有毒分子：氨。
罹患尿素循環代謝異常（urea cycle disorder, UCD）的病患，遺傳了帶有缺陷的基因，身體製造出的酵素有缺陷，無法分解高蛋白食物（例如肉類、雞蛋和乳酪）中的氮。正常肝臟酵素會把過量的氮轉化為尿素，隨著尿液排出體外；然而UCD患者的肝臟酵素無法分解體內的氮，堆在體內的氮產生有毒的氨在血液中循環，對大腦造成嚴重破壞。
原本腸道細菌就會攝取少量氨，運用其中的氮做為生長所需的養份。科學家透過新式基因工程技術讓微生物帶有新的「基因線路」（genetic circuit）︰把一系列的基因和調節基因的DNA片段連結在一起，宛如電子產品中的電晶體，能夠調控並開關基因。科學家把這種基因線路嵌入大腸桿菌的基因組，取代原本緩慢消耗氨的機制；帶有強化基因組的大腸桿菌一旦偵測到低氧環境（例如人類腸道），便會啟動大量消耗氨的模式。
Synlogic的基因修飾細菌在小鼠實驗中測試成功，如果它們也能吞噬人體裡的氨，那麼UCD患者每日服用這種細菌配方，也許就能終生不再發病。強化版基因修飾細菌有機會治癒這種嚴重的遺傳疾病，每年美國有100多名新的UCD患者確診，目前還沒有適當的醫療方法。Synlogic首席科學主管米勒（Paul Miller）說：「我們以全新微生物療法彌補患者缺失的生理功能，這種療法相當驚人且成效優良。」Synlogic公司正針對更常見的疾病包括躁性大腸症候群（IBD）、發炎、免疫疾病甚至癌症，設計類似的微生物基因線路。
基因經過改造的細菌比傳統藥物更有關鍵優勢，因為一般藥物是由化學物質組成，醫生唯一能調整的是劑量；而在微生物療法中，醫師能微調細菌的基因線路以增強治療效力，或調控細菌活化的時間，而且它們也具有關閉的功能，所以更加安全。細菌能感知和反應所處環境，因此可以設計基因經過改造的細菌，使其到達病灶部位再釋出治療藥物，這種選擇性標的功能可避開傳統藥物作用於全身所帶來的副作用。
基因修飾的細菌在人體內也有自我繁殖的能力，傳統藥物無法做到這點。當然這些微生物必須通過安全測試，研究人員也認同必須證明這些帶有強化基因的微生物不會排出人體而危害環境。美國食品及藥物管理局（FDA）已核准Synlogic公司於今年進行人體試驗，因為他們在UCD療法中使用的大腸桿菌菌株，之前已認定安全並且用來當做治療IBD的口服益生菌。如果完成人體試驗，該公司的微生物基因療法將成為基因工程學的新分支「合成生物學」在臨床應用上的首例。
合成生物學的興起
合成生物學的發展有賴科學家操控DNA的技術進展過程，這些新的實驗技術讓科學家把多種DNA片段連接起來，製造出比單純改變一個基因更強大的效果。美國麻省理工學院（MIT）醫學工程學教授、合成生物學領域的先驅柯林斯（James Collins）表示：「合成生物學已經展現出一些令人刮目相看的成果。」例如比起傳統糖尿病療法，患者每天得注射胰島素，微生物療法因帶有強化的DNA線路，能更精準地把胰島素送入糖尿病患者的血液。科學家也重新改造會導致食物中毒的沙門氏菌（Salmonella）DNA，讓它們在靠近癌細胞時釋出抗癌藥物。裝配DNA線路的微生物也可用來診斷疾病：最近波士頓的研究人員改造一種微生物，能在住院病患血液出現早期敗血症感染時即時示警，現有的檢驗方法難以偵測這個問題，常會拖到患者情況更嚴重、更難治療時才發覺。
合成生物學的這門新技術具有革命性潛力，不僅針對細菌等微生物，對人體醫療也是。加州大學舊金山分校系統與合成生物學中心的主任林行健（Wendell Lim）說：「生物醫學是醫療新革命的起點，微生物和人類細胞逐漸轉變為多功能的治療引擎。」然而現實情況並非總是那麼美好。
過去40年科學家運用遺傳工程來了解並操縱基因，揭開控制生命的複雜機制，但是科學家並不清楚現實情況中不同基因如何結合在一起共同運作。在實驗室試管中看起來不錯的成品，在真實的細胞或動物體內卻分解了，柯林斯也承認合成生物學剛起步時，有很多實驗設計屬於不實宣傳的炒作。但他和志同道合的生物學家從17年前開始，受惠於DNA定序和合成技術的進展，一直使用新發現的基因和其他DNA部件做為可互換的組件，設計並開發出可在生物體內運作的應用療法。
改變的動力有一部份來自科學家，因為這些研究人員大多是工程師出身，領導加州大學聖地牙哥分校生物線路研究所的科學家哈斯提（Jeff Hasty）說：「過去幾年我們的一些新想法趨於一致，推動了這領域的發展。」哈斯提擁有物理學博士學位，20年前展開他的合成生物學研究生涯，他開玩笑描述現在的他，就像是「計算生物學和分子生物學的混血兒」。合成生物學領域聚集很多類似哈斯提這樣的科學家，他們擁戴工程師實做的精神。柯林斯說：「就像很多電機工程師使用導體、電阻器和電容器來打造新的電子設備，我們把生物的基因、蛋白質、RNA、轉錄因子和其他DNA部件組合在一起，打造特定功能。」
柯林斯提到，若想要了解微生物基因線路的核心概念，可利用電子產品來類比：想像一台空調恆溫器，它能偵測熱空氣的輸入（input），也能開啟空調系統做為輸出（output），當環境的氣溫下降，恆溫器就會關閉空調系統。單細胞微生物（例如細菌）就是以類似的方式存活，當出現輸入訊號（競爭微生物）時，細菌則做出「輸出」反應，分泌天然抗生素以殺死敵人。
