子宮頸癌剋星﹣伊安．佛雷塞

　　子宮頸癌是全世界婦女罹患率第二高的癌症，每年約有20多萬名婦女因此死亡，台灣則每年新增近6000名病患，造成900多人死亡。澳洲昆士蘭大學癌症、免疫及代謝藥物研究中心主任佛雷塞（Ian Frazer）發明的子宮頸癌預防性疫苗已於2006年在世界各國上市，短短一年內全球已有1300萬婦女接種疫苗。

　　2006年是佛雷塞風光的一年，不但所研發的子宮頸癌疫苗上市，還獲選為澳洲年度風雲人物。他日前應邀來台參訪時表示，現在最在意的不是自己能獲得多少光環，而是如何降低疫苗成本，讓更多貧窮地區的婦女也能受惠；同時要加速研發子宮頸癌治療性疫苗，讓人類世界減少一種絕症。

　　佛雷塞今年55歲，出生於蘇格蘭，1977年畢業於愛丁堡大學醫學系，隨即進入當地的醫院工作。他在大學時讀到瑞典科學家赫爾斯特隆夫婦（Karl Erik and Ingegerd Hellstrom）提出利用免疫系統的「巨噬細胞」（macrophage）當做癌症疫苗的主張，但當時這項主張因為科學家對免疫學了解不夠、動物實驗成果無法在人體重現而不被主流醫學體系接受。然而利用增強免疫力來抵抗癌症的「癌症疫苗」想法，已深深烙印在年輕的佛雷塞心中。

　　佛雷塞的研究一開始並不是針對子宮頸癌，而是由病毒引起的B型肝炎，他在1981年到澳洲墨爾本沃爾特與伊麗莎醫學研究所（Walter and Eliza Hall Institute）進行相關研究時，感覺澳洲的醫學研究及生活環境都很好，就決定長久居留。

　　就在那一年，美國科學家畢司禮（Palmer Beasley）根據在台灣的流行病學調查結果指出，B型肝炎帶原者罹患肝癌的機率比非帶原者高出200倍（幾年後修正為98倍），推論B肝病毒與肝癌有密切關係。

　　然而病毒與癌症的關聯性一直無法獲得普遍認同，例如德國科學家楚爾郝森（Harald zur Hausen）在1983年證實子宮頸癌與人類乳突病毒（HPV）有關，但同樣由HPV感染所造成的尖形濕疣（俗稱菜花）卻不會轉變為癌症，所以這項論點一直受到許多挑戰。

　　大約在同一時期，另一種絕症愛滋病的陰影開始籠罩全世界。愛滋病也是由病毒引起，會破壞人類的免疫系統，使患者皮膚容易發生癌病變。

　　專長免疫學的佛雷塞注意到，尖形濕疣的病患若免疫系統受損，疣就很難根除，所以他開始思考肝癌、愛滋病和子宮頸癌這些疾病之間，是不是有共通處？它們除了都與病毒有關，是否也可能都與免疫力有關？他懷疑某些病毒感染人體後，除了會造成受感染細胞死亡外，也會攻擊免疫系統，降低人體免疫力，進而導致癌病變。

　　於是他開始研究病毒感染和癌症之間的關聯，以及免疫力在病毒引發細胞癌化的過程中扮演什麼角色。1985年他發現HPV感染與肛門癌有關，而且感染愛滋病的男性因免疫力降低，更容易罹患肛門癌，至此他更加確信病毒、免疫力與癌症間必然有所關聯。

培養病毒的難題
　　佛雷塞認為女性感染HPV的比率相當高，但只有其中一小部份會變成子宮頸癌，原因應該與免疫力有關：當人體免疫力高的時候，即使感染HPV，也有能力把病毒從體內清除掉；但免疫力降低的時候，病毒就能持續在人體內存活，引發癌症的可能性就增高許多。

　　於是他想，如果能用人工培養出HPV病毒，減低病毒毒性，或讓病毒失去複製能力，就可當成疫苗注射進人體，使人體免疫系統記住這種病毒；這樣當人體受到真正的HPV病毒入侵時，免疫系統就能快速發揮作用，將病毒清除，病毒就沒有機會引發癌症。這就是子宮頸癌疫苗的藍圖。

　　當時科學家研究病毒與免疫關係的方法，主要是將病毒和人體細胞一起培養，觀察病毒的作用及細胞的免疫力如何對抗病毒。但是要培養HPV卻遇到一個非常大的難題，就是這種病毒只能存活於活的皮膚或黏膜組織上，沒辦法人工培養。佛雷塞說，他起初想專注於研究HPV也是受到這種特性的吸引，因為這樣更有挑戰性。

　　為了學習最新的免疫學技術，佛雷塞在1989年前往英國劍橋大學研習半年，遇到子宮頸癌疫苗發明史上另一個關鍵人物—來自中國大陸、同樣研究HPV的周健，兩人合作十分愉快；佛雷塞回澳洲後，第二年就邀請周健到昆士蘭大學，聯手解決無法以人工培養HPV的問題。

　　其實早在1984年，德國科學家季斯曼（Lutz Gissmann）已成功複製出HPV的DNA，並於1988年選出其中一段L1基因到細菌中表現，合成出L1鞘膜蛋白（HPV的構造請參見右頁）；之後開始有科學家嘗試使用L1蛋白來組裝HPV的殼蛋白，但都沒成功，原來季斯曼的L1基因有一鹼基對錯了，造成L1蛋白有缺陷而無法組裝。

　　佛雷塞和周健當時並不知道季斯曼的L1蛋白有缺陷，只是看到那些失敗案例，想另闢蹊徑，就決定運用學術界剛發展出來、可大量複製DNA的「聚合連鎖反應技術」（PCR），自行複製子宮頸癌病患檢體的DNA並從中找出L1基因，然後嵌入酵母菌的DNA中，讓酵母菌合成L1蛋白。

　　但是這樣子合成出來的L1蛋白，還是無法組裝成殼蛋白，佛雷塞重新檢視HPV的基因序列，仔細分析後決定把L1基因的第一個密碼（三個鹼基為一個密碼）拿掉，讓L1基因從第二個密碼開始表現，結果這樣合成出來的L1蛋白就可以組裝成HPV的殼蛋白了。這種方法稱為「比較基因體學」（comparative genomics），在當時是非常新奇的技術。

　　這種L1基因和L1蛋白有個特性，就是只要將正確的L1基因植入酵母菌，酵母菌合成的L1蛋白就會自行聚合，組合成72面體的「類病毒微粒」（virus-like particle, VLP）。類病毒微粒中間是空的，並沒有包裹著病毒DNA，是最佳的疫苗材料。……

【本文轉載自《科學人雜誌》2008年1月號】